El IMO usará células madre iPS y la técnica CRISPR para estudiar mutaciones que causan ceguera y testar nuevas terapias

Imagen del edificio del Instituto de Microcirugía Ocular (IMO), en la que se observa su entrada principal

En Barcelona, Fundación IMO, con el apoyo de Fundación Bancaria “la Caixa”, acaba de poner en marcha un proyecto de investigación liderado por la Dra. Esther Pomares, Coordinadora del Departamento de Genética del IMO, y por el Dr. Borja Corcóstegui, especialista en retina también del IMO, que permitirá reproducir in vitro células retinianas para analizar con detalle las mutaciones genéticas que provocan algunas distrofias de retina, así como testar nuevas terapias génicas y celulares para devolver la visión o frenar su pérdida en los pacientes que sufren este tipo de patologías.

Se trata de un interesante y prometedor estudio que representa un gran avance para el diagnóstico y para encontrar un posible tratamiento para estas patologías, ya que hasta la fecha se han identificado más de 250 genes y más de 5000 mutaciones responsables de estas distrofias, lo cual complica enormemente su diagnóstico y el desarrollo de posibles futuras terapias… Pero bueno, para abordar esta noticia, lo mejor es ir pasito a pasito, si no, no entenderemos la tremenda utilidad e importancia de este nuevo proyecto.

¿Qué son las distrofias de retina?

Las distrofias de retina son un grupo de patologías hereditarias en las que se produce una progresiva e irreversible degeneración de los fotoreceptores y las células del epitelio pigmentario de la retina. Afectan aproximadamente a 1 de cada 3.000 personas, pero aun así representan la primera causa de ceguera hereditaria en los países desarrollados. En este conjunto de patologías se encuentran las distrofias maculares hereditarias, la retinosis pigmentaria, la Amaurosis congénita de Leber, los síndromes de Usher y Bardet Biedl, la Coroideremia, la Atrofia girata, las Distrofias de conos, las enfermedades de Best y de Stargardt, la ceguera nocturna congénita estacionaria, las Disgenesias no progresivas de conos, etc.

Como veis, son múltiples las enfermedades englobadas dentro de este tipo de patologías, y las hay que son progresivas en su degeneración y pérdida de visión, pero también las hay que son estacionarias, es decir, que llegados un momento ya se quedan estancadas y no avanzan. La disminución de la visión puede manifestarse desde el nacimiento o en cualquier momento posterior, pero generalmente está presente en las primeras dos décadas de la vida, y los problemas de visión son diversos, pudiendo afectar tanto a la visión central como la periférica, acompañados habitualmente de mala visión nocturna, fotofobia o problemas de adaptación a los cambios de luz y oscuridad.

En cuanto al tipo de herencia, éstas enfermedades se pueden heredar por aberraciones cromosómicas, por herencia autosómica dominante, autosómica recesiva o ligada al cromosoma X. Aunque también pueden darse otros patrones de herencia más infrecuentes como son el mitocondrial.

El diagnóstico de este tipo de distrofias suele ser complicado, pues son patologías minoritarias, con múltiples cuadros clínicos, y en muchos casos el paciente no es diagnosticado correctamente hasta que los síntomas son muy evidentes.

Lamentablemente en la actualidad no hay ningún tratamiento que cure este tipo de distrofias. Tan sólo se pueden tratar las complicaciones oculares asociadas, intentar suplir la carencia visual con distintos tipos de ayudas técnicas u ópticas, y por supuesto, aconsejar a nivel genético cuando una persona con este tipo de patología se plantea el tener descendencia.

Y bueno, ahora que ya sabéis lo básico sobre este tipo de distrofias, pasemos a ver en qué consiste el proyecto de investigación del IMO…

La investigación del IMO paso a paso

1º. Obtener células iPS del propio paciente

El primer paso u objetivo de esta investigación es obtener células madre a partir del propio paciente, es decir, lo que se conoce como células iPS o células madre pluripotentes inducidas. Para Ello se le realizará al paciente una biopsia de la piel en la que se obtendrán muestras de células, las cuales serán posteriormente reprogramadas en el laboratorio en células retinianas.

Como ya sabéis, y si no os lo comento ahora, las células de la piel son un tipo especial de células especializadas adultas, con capacidad de regeneración, que a través de lo que se conoce como reprogramación celular se pueden transformar en células madre pluripotentes inducidas, que pueden dar lugar a cualquier tipo de célula del cuerpo, en este caso, células de la retina.

¿Qué cómo harán esto? Pues bien, para obtener las células iPS, los investigadores de este proyecto cultivarán las células de la piel extraídas al paciente e introducirán en ellas factores de reprogramación celular, provocando un “borrado” de la información que determina su función. Una vez “desprogramadas”, las cultivarán con factores de crecimiento, como los que se generan naturalmente en estado embrionario en el que se define la función de cada célula, para obtener, de este modo, células precursoras de la retina. Es decir, células “básicas” de la retina, no tan especializadas como los conos y los bastones, pero perfectamente útiles para estudiar en el laboratorio, in vitro, un modelo muy aproximado y fiable de la retina. Vamos, que lo que se obtendrá es algo muy parecido a una biopsia de la retina, lo cual es imposible obtener de forma natural, ya que como la retina es un tejido que no se regenera, no se puede extraer una muestra de estas células sin deteriorar seriamente esta estructura tan valiosa.

Por lo tanto, con este cultivo in vitro de estas células retinianas se posibilitará el estudio funcional y personalizado de las mutaciones de las distrofias de retina, así como el análisis de la eficacia de nuevas herramientas terapéuticas. Y he empleado la palabra “personalizado”, porque como se usan las propias células del paciente, y estas ya contienen la mutación genética que produce su patología, eso facilitará enormemente estudiar con detalle el comportamiento de esa mutación para intentar encontrar una terapia génica totalmente personalizada que revierta esa mutación (algo que sería imposible realizar si se empleasen células madre embrionarias ajenas al paciente que no contuviesen la mutación).

2º. Aplicación de la técnica CRISPR

El segundo paso u objetivo de este proyecto, es ensayar terapias génicas aplicando la técnica CRISPR con el objetivo de reparar la secuencia de ADN alterada que provoca una determinada enfermedad genética, en este caso, una distrofia retiniana.

¿Que qué es eso del CRISPR? Bueno bueno. Aquí habría mucho que explicar… Por lo que llegados a este punto, permitidme que introduzca un breve inciso para hablaros brevemente de esta técnica, pues para muchos científicos se trata del descubrimiento más importante en los últimos 10 años y merece la pena que sepáis en qué consiste:

La técnica CRISPR, también conocida como “el corta-pega genético”, es una novedosa y revolucionaria metodología de edición genética, y por lo tanto, una estupenda herramienta ideal para la terapia génica, que proporciona a los científicos una económica y sencilla pero a la vez poderosa herramienta molecular que permite editar o corregir el genoma de cualquier célula. Es algo así como unas “tijeras” moleculares capaces de cortar de forma precisa y controlada cualquier molécula de ADN. Esa capacidad de cortar el ADN es lo que le permite modificar su secuencia, eliminando o insertando nuevo ADN, lo cual dota a esta técnica de un gran potencial que se puede aplicar en multitud de campos, con unas posibilidades prácticamente ilimitadas. Se está aplicando no tan sólo en el ámbito terapéutico, para corregir mutaciones genéticas en enfermedades hereditarias, sino también para intervenir genéticamente en cosechas, en el ganado, o incluso en la bioindustria, produciendo precursores de polímeros, adhesivos, fragancias y biofuel. Vamos, todo un avance que se está expandiendo muy rápidamente, con infinidad de posibles aplicaciones, algunas de las cuales están levantando bastante polémica, como por ejemplo la posible aplicación de modificar embriones humanos que permitan conseguir bebés genéticamente perfectos.

Su rápida expansión por multitud de laboratorios, así como la gran inversión que está atrayendo esta nueva técnica, están favoreciendo una evolución realmente impresionante, de hecho, mientras elaboraba este artículo, me encontrado con una reciente noticia que ya habla de una nueva versión de CRISPR, la 2.0, mucho más evolucionada y capaz de editar una sola base de ADN.

No entraré en detalles técnicos sobre en qué consiste esta novedosa tecnología, tanto en su versión 1.0 como en la 2.0, pues ello alargaría muchísimo este artículo (al final de éste encontraréis varios enlaces donde podréis satisfacer vuestra curiosidad científica). Tan sólo mencionaré que según he podido constatar, las áreas en medicina en las que se espera los mejores resultados a corto plazo con esta técnica, son en la Oftalmología, en enfermedades de la sangre como la anemia de células falciformes (una alteración genética que provoca la deformación de los glóbulos rojos, lo que entorpece la circulación sanguínea y puede causar microinfartos y anemia), y en la fibrosis quística (una dolencia genética sin tratamiento curativo y que afecta a la capacidad respiratoria)… Asimismo, se han conseguido resultados bastante interesantes al corregir algunas mutaciones tanto en embriones humanos como en células madre “in vitro”, por ejemplo, en agosto de este año se publicó una noticia en la que científicos estadounidenses, chinos y de Corea del Sur habían conseguido corregir una enfermedad hereditaria en embriones humanos, concretamente la miocardiopatía hipertrófica (una dolencia del corazón frecuente que provoca muerte súbita en deportistas y personas jóvenes), y a principios del año pasado, investigadores de la Universidad de Iowa junto con oftalmólogos de la Columbia University Medical Center consiguieron corregir una mutación genética que causaba ceguera en las células madre derivadas de un paciente con retinosis pigmentaria. Por otro lado, y con esto ya acabo el breve repaso por los distintos estudios que he observado por ahí, se está a la espera de los resultados de los primeros ensayos en Oncología iniciados en China, donde han inyectado a un paciente de cáncer de pulmón células de su propio sistema inmune previamente editadas con CRISPR para potenciar su capacidad de reconocer y atacar a las células tumorales… En fin, como podéis observar hay una gran cantidad de estudios en marcha (hay bastantes más, tan sólo he mencionado los más significativos).

Y bueno, en cuanto a la investigación protagonista de este artículo, que por sí ya no os acordáis tras tanto desvarío “biomedicotecnológico”, os recuerdo que es la del IMO, remarcar que si el estudio llevado a cabo en este proyecto demuestra que esta terapia testada in vitro funciona correctamente, corrige la mutación, es segura y frena la pérdida de visión, se abrirá la puerta a su futura aplicación en pacientes. Además, se sentarán las bases para una muy prometedora terapia celular, que permitiría implantar células sanas en los tejidos afectados, lo cual, a diferencia de la terapia génica que tan sólo frenaría la enfermedad, en este segundo caso se podría hacer que el paciente recuperase la visión.

Comentar también ya para finalizar, que el estudio se realizará en la nueva área de cultivos celulares del IMO (inaugurada en junio de este mismo año) por un equipo de 6 investigadores de Fundación IMO y tres oftalmólogos del Instituto de Microcirugía Ocular liderados por la Dra. Esther Pomares y por el Dr. Borja Corcóstegui, y tendrá una duración de 3 años, en los que se espera poder experimentar con nuevas terapias a partir de células de entre 7 y 10 pacientes con distrofias de retina. Por supuesto, sobra decir que estos pacientes ya cuentan con un estudio genético previo (que por cierto se ha llevado a cabo con una nueva herramienta de genotipado masivo diseñada por el equipo de Fundación IMO) lo cual permite conocer la causa genética de la distrofia que les afecta y que es un Requisito indispensable para poder analizar y estudiar esas mutaciones.

Conclusión

Este proyecto de investigación del IMO tiene un gran potencial. El hecho de que se pueda reproducir de una forma tan fiable la retina del paciente in vitro para examinar y estudiar cómo afecta una mutación a ese cultivo, y que todo ello se pueda hacer completamente de forma personalizada, facilitará mucho la investigación de este tipo de distrofias, y el empleo de una técnica tan prometedora como CRISPR resultara muy útil a la hora de diseñar la terapia más efectiva para cada paciente. Además, esta técnica permitirá algo muy importante: que se pueda saber si la mutación provoca que el gen tenga un efecto dañino sobre la célula o bien si ha hecho que el gen deje de cumplir su función (información vital a la hora de decidir en un futuro, si se debe aplicar una terapia que sustituya el gen o bien que lo repare sin añadir otro).

Por supuesto, no nos encontramos ante una investigación pionera, pues como ya he comentado brevemente en uno de los puntos anteriores, ya ha habido un proyecto muy similar al del IMO en el que también se han usado células iPS obtenidas a partir de células epidérmicas del propio paciente y la técnica CRISPR. Me refiero al que se llevó a cabo a principios del año pasado en Estados Unidos por un grupo de investigadores de la Universidad de Iowa junto con oftalmólogos de la Columbia University Medical Center. En este estudio se consiguió Corregir exitosamente una mutación genética que causaba ceguera en las células madre derivadas de un paciente con retinosis pigmentaria (XLRP) ligada al cromosoma, por lo que el éxito de ese anterior estudio, sugiere que en principio el del IMO también puede llegar a buen puerto (la investigación se publicó en Scientific Reports, y al final del artículo podréis encontrar un enlace por si estáis interesados en saber más sobre esta investigación).

Y ya para finalizar, permitidme comentar muy brevemente que a pesar de que la técnica CRISPR ha irrumpido con fuerza en el mundo de la biotecnología, y de que hay en marcha muchos estudios clínicos tanto en animales como en humanos, lamentablemente, todo ello está rodeado de gran polémica y problemas bioéticos. Dejando de lado algunos problemas legales entre varios laboratorios, debidos a las patentes sobre esta tecnología, y centrándonos en otros aspectos más prácticos, por un lado, nos encontramos con que aunque en la mayoría de los países la creación y manipulación genética de embriones humanos con fines experimentales está prohibida por tratados internacionales y por la Ley de Investigación Biomédica, no ocurre lo mismo con la modificación de embriones humanos para solventar problemas genéticos que puedan provocar enfermedades en los futuros bebés. Por lo que tal y como he comentado anteriormente, aquí la polémica está servida: ¿qué impide que esta técnica se use ya no sólo para evitar enfermedades sino para crear bebés perfectos y “a la carta”? Por otro lado, y no menos importante, también hay que destacar que han surgido bastantes voces que alertan de que la aplicación de esta técnica puede producir mutaciones no deseadas. Ya se están incorporando nuevas técnicas que aparentemente corrigen la aparición de estas mutaciones indeseadas, pero aun así, me temo que tendrá que pasar mucho tiempo hasta que se demuestre la seguridad y eficacia de esta revolucionaria tecnología, que a mi parecer, aunque tiene mucho potencial para corregir las mutaciones genéticas de las enfermedades hereditarias, precisa de mucha cautela para que al intentar solucionar una mutación, no estemos provocando otras mutaciones y problemas añadidos.

El proyecto del IMO está a salvo de controversias bioéticas al no manipular embriones humanos. Tan sólo manipula células madre humanas adultas in vitro, pero aun así habrá que estar pendiente de la eficacia y la seguridad de la manipulación genética de estas células.

Sobra decir que en InfoTecnoVisión estaremos muy pendientes de los resultados de este interesante y prometedor proyecto de investigación.

Enlaces y fuentes

La noticia del proyecto de investigación del IMO:

Un proyecto de investigación reproducirá in vitro células retinianas para estudiar mutaciones que causan ceguera y testar nuevas terapias (página web del IMO)

Otros enlaces:

La edición de genes CRISPR corrige una mutación que causa ceguera (ABC.es)

¿Qué es la tecnología CRISPR/Cas9 y cómo nos cambiará la vida? (dciencia.es)

Novedades sobre CRISPR (dciencia.es)

CRISPR 2.0, capaz de editar una sola base de ADN, podría curar decenas de miles de mutaciones (technologyreview.es)

Autor: Jaime Franco

 

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